2020年1月13日，貴州43斤貧困女大學生吳花燕因病去世，年僅24歲。2019年10月，貴州43斤女大學生吳花燕的故事經媒體報道引發社會廣泛關注，此前，因心源性水腫、腎源性水腫等多種疾病，吳花燕在貴陽市第二人民醫院接受治療，後轉入貴州醫科大學附屬醫院。據財新網報道，導致吳花燕不幸去世的原因，可能是一種罕見的疾病：哈欽森-吉爾福德早衰綜合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）。
據報道，此前因吳花燕體重不到60斤，一直無法進行手術，只能在醫院接受治療。2020年1月13日中午，吳花燕病情急轉直下，被緊急搶救後轉入監護室，當日下午5點半，吳花燕因搶救無效去世。1月14日，尊重吳花燕生前意願，她的遺體被捐贈給貴州醫科大學基礎醫學院人體解剖學教學實驗中心，供教學研究使用。
（圖源：北京青年報）
很多人在同情惋惜的同時，不禁疑惑：吳花燕的死亡病因是什麼？為什麼在年紀輕輕的時候，會突然大把掉頭髮、掉眉毛？實際年齡24歲，看起來卻像個10歲女童，體重僅43斤是因為長期營養不良嗎？還是疾病所致？
據貴州醫科大學附屬醫院介紹，吳花燕死亡原因經醫科大學附屬醫院多次組織全院多學科會診，考慮早衰綜合征（HGPS），由此引起嚴重心血管及瓣膜病變，於2020年1月13日出現心功能衰竭，經搶救無效不幸去世。
哪些因素會導致早老症？
一般來說，人的一生會經歷幼年、中年、老年階段，身體從逐步長大發育成熟，再到衰老直至死亡。但早衰綜合征患者的生命則是直接“跳過”中年，身體像被加速一般，幼年便呈現出老化的特徵。
哈欽森-吉爾福德早衰綜合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS，簡稱早老症）是一種非常罕見的疾病，是表現在兒童早期的引起過早死亡的衰老加速綜合征。
也許很多人都看過《本傑明·巴頓奇事》這部電影，電影的男主角本傑明·巴頓在幼年至童年時期是一個滿臉皺紋、只能依靠輪椅的“小老頭”。HGPS患者也會在童年時期就表現出衰老的體征，但他們並不會像電影里那樣“返老還童”，而是會身體加速老化直至死亡。
（圖源：The Curious Case of Benjamin Button ）
HGPS最早在1886年發現，但之後的一百多年間，科學家們對這種奇怪疾病的發病機制一直困惑不已。2003年美國國家人類基因組研究所所長Francis Collins領導的研究显示，人體第一對染色體上LMNA(Lamin A)的基因發生變異，可能是導致HGPS的最常見原因。
Dr. Collins對20名患HGPS的兒童進行研究，發現其中18人的’Lamin A ‘基因密碼發生了一個單點突變，有一個胞嘧啶(C)的地方都被錯誤地’寫’成了胸腺嘧啶(T)，結果製造出少了五十個胺基酸的Lamin A。Lamin A是支持核膜的結構蛋白質，因此HGPS病人的細胞核核膜有一半出現畸形。LMNA的突變也和一些疾病，如幾種肌肉萎縮症有關。
（圖源：論文引用[6]）
另外，法國Nicolas Levy的研究也發現，HGPS由’Lamin A’基因變異導致，這種基因變異的發生是因為DNA一個礆基異常。除此之外，HGPS患者通常對陽光敏感，這是因為此病患者的體內無法進行正常人的DNA修復工作，而失掉細胞複製及蛋白質製造的功能。
（圖源：commons.wikimedia.org）
目前，有兩個與HGPS有關的基因缺陷- CSA和CSB被發現，其中CSA基因位於第5號染色體上。這兩個基因密碼產生的蛋白質都與DNA修復以及複製轉譯機能有關。
“動脈硬化”是HGPS患者常見的癥狀。在HGPS患者中，高血脂的問題是由於低密度脂蛋白增加及血中膽固醇增加所造成的。而動脈硬化的問題在每個HGPS患者身上皆可看見。根據此臨床發現，科學家推測和脂肪酸運輸及氧化相關的基因表現亦可能為導致HGPS的原因之一。
早老症患者早期有哪些表現？
患有早衰綜合征的孩童在出生時看似正常，但約6~12個月大時將會慢慢地出現加速衰老癥狀，有皮膚的改變及體重不易增加的問題。針對此病，患者的外觀和生長紀錄是相當重要的診斷依據，癥狀和體征通常在2歲內就有表現：
生長停滯（如，身材矮小症、牙萌出延遲）
異常面容（顱面部不對稱、小頜症、鈎形鼻）
衰老的體征（如，皮膚皺紋、禿頭、關節活動範圍減小、類似於硬皮病的堅韌皮膚）
通常通過這些特殊表現可以診斷，但必須區分部分型早老症（如肢皮衰老、變性性早老症）和其他原因導致的生長停滯。一些老年疾病，可以在約5歲的HGPS孩童身上看到。例如: 高血壓、心絞痛、骨質疏鬆症，甚至發生中風等。
（圖源：論文引用[6]）
早衰綜合征的兒童並沒有經歷所有的老化過程，例如他們的心智沒有失常。MIT的老化專家Lenny Guarente認為HGPS並非是正常老化的模式。一些與正常衰老相關問題（如癌症風險增高、退行性關節炎）在該病是不存在的。
HGPS孩童的存活年齡為8-21歲；平均存活年齡是13歲，HGPS病人常在10-20歲因心血管疾病而被奪去生命。目前，世界上只有一名HGPS病人活到26歲。75% 的病患常因心血管疾病而過世，大多是心肌梗塞或鬱血性心衰竭。
另外，患HGPS的兒童心智年齡也多為正常，但有一些美國的科學家指出，患早衰綜合征的兒童經常會表現出過人的智力。
早老症是否可以治癒？
目前針對早衰綜合征尚無有效的治療方法，但有研究團隊提出了一些治療策略，如應用法尼基化的抑製劑、反義寡核苷酸和RNA干擾方法。
在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員開發出一種新的基因療法來幫助減緩這種衰老過程。相關研究結果於2019年2月18日發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome”。
（圖源：Nature Medicine）
這些研究結果重點介紹了一種新的CRISPR/Cas9基因組編輯療法。它能夠抑制HGPS小鼠模型中觀察到的加速衰老。這種療法對參与加速衰老的分子通路以及如何通過基因療法減少有毒蛋白積累提供了重要見解。
論文共同第一作者、Izpisua Belmonte實驗室研究員Hsin-Kai Liao說，“我們的目標是減少LMNA基因突變導致細胞內的早衰蛋白積累而產生的毒性。我們推斷早衰症可通過CRISPR/Cas9靶向破壞核纖層蛋白A和早衰蛋白來加以治療。”
（圖源：Nature Medicine）
與此同時，在另一項新的研究中，西班牙奧維耶多大學的José M. P. Freije、Carlos López-Otín及其團隊也開發出一種基於CRISPR/Cas9的療法來治療哈欽森-吉爾福德早衰症綜合征。
對這種療法的測試結果表明，它通過在LMNA基因中引入移碼突變（frameshift mutation）逆轉了在哈欽森-吉爾福德早衰症綜合征小鼠模型和來自患上這種疾病的患者的細胞中發生的一些有害變化。
（圖源：Nature Medicine）
此外，一種最初用來治療癌症及慢性乙型肝炎病毒（HDV）的藥物lonafarnib，也於2007年在美國馬薩諸塞州波士頓兒童醫院進行的第二階段開放標籤臨床研究中首次進行了早衰研究，試驗結果證明該藥物可有效降低早衰綜合征患者的死亡率，在增加體重、降低心血管疾病風險、改善神經系統狀態、改善骨骼結構等一項或多項中有較好的療效。該葯已於2019年12月被提交到美國食品藥品監督管理局（FDA），申請上市批准。
總而言之，早衰綜合征是一種罕見而災難性的疾病，但最近這些年的研究，使我們對這種疾病的認識有了很大的進展。在短短几年的時間，人們已經從知道疾病的癥狀，到確定發病基因，了解突變蛋白的病理作用。許多研究團隊對這種疾病的提出了很有前景的治療策略，這都增加了人們攻克早衰綜合征的信心。
[1]默沙東診療手冊,早老症,https://www.msdmanuals.com/zh/
[2]罕見病信息網,早老症,http://www.hanjianbing.org/disease!detail?id=f4be9bee5c494735015c630dfd3d0158
[3] Tiash Saha,Lonafarnib, a hope for progeria treatment,2019-06-11,https://www.pharmaceutical-technology.com/features/progeria-treatment-advances/
[4]Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395
[5]pubchem,Lonafarnib,https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lonafarnib
[6]曾濤,劉新光,周中軍.早老症(HGPS)的發病機制與治療策略[J].生物化學與生物物理進展,2007(07):687-694.
[7]Ergin Beyret et al.,Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0343-4.
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